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Tranzyme
Pharma met au point des médicaments de première ligne pour le
traitement de troubles gastro-intestinaux et métaboliques.
Tranzyme se concentre initialement sur la conception de produits
puissants et sélectifs conçus pour moduler les récepteurs de la
ghréline et la motiline. Ces récepteurs sont
connus pour leur effet régulateur sur la motricité
gastro-intestinale, l’appétit et l’équilibre de l’énergie. Le
produit le plus avancé de la compagnie, le TZP-101, à l'heure
actuelle en Phase I d’essais cliniques, est un agoniste du
récepteur de la ghréline qui possède des propriétés
gastroprocinétiques. Le TZP-101 sera offert sous forme
intraveineuse pour le traitement de troubles de la motilité
gastro-intestinale, tels l’iléus postopératoire et la
gastroparésie aiguë. De plus, Tranzyme est à mettre au point la
seconde génération de ce médicament, le TZP-102, un agoniste du
récepteur de la ghréline biodisponible par voie buccale, pour
s’attaquer aux cas chroniques de gastroparésie diabétique et
idiopathique. La société est sur la bonne voie pour passer en
phase clinique avec le TZP-102 au troisième trimestre de l’année
2007.
| Iléus
postopératoire (IPO) |
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L’iléus postopératoire est une
déficience de la motilité gastro-intestinale qui se produit
régulièrement à la suite de chirurgies majeures; l’IPO est un
facteur important de morbidité postopératoire et, conséquemment,
une cause d’hospitalisation prolongée et d’augmentation des
coûts de santé. La physiopathologie de l’iléus postopératoire
est multifactorielle et sa durée en relation directe avec le
traumatisme chirurgical. La morbidité par suite d’un IPO peut
comporter une augmentation des douleurs postopératoires, des
nausées et des vomissements, un retard dans la reprise
d’absorption de nourriture, une guérison ralentie des plaies,
ainsi qu’un retard de la mobilité postopératoire et des risques
accrus de complications postopératoires, telles les pneumonies
et embolies pulmonaires. Il y a risque élevé d’iléus
postopératoire dans plus de deux millions de chirurgies aux
États-Unis, annuellement, en particulier dans les cas de
chirurgies du côlon.
Le TZP-101 est un agoniste puissant du récepteur de la ghréline
que Tranzyme développe pour le traitement de l’iléus
postopératoire. La ghréline est une hormone endogène libérée par
l’estomac, qui stimule la vidange stomacale. Lors d'études
précliniques in vivo, le TZP-101 a démontré sa capacité à
restaurer rapidement l'activité gastroprocinétique ralentie soit
par suite d'une chirurgie, soit par l’absorption de morphine et
ou encore d’un repas à haut apport calorique. Aucun médicament
n’est, à ce jour, approuvé pour la guérison de l’IPO; le TZP-101
est, dans ces conditions, un candidat idéal qui fait appel à une
approche mécanistique, lorsque comparé aux produits actuellement
en développement qui ne font que contrecarrer les effets
secondaires des analgésiques opiacés.
Lors d'essais à dose unique de Phase I, le TZP-101 s'est avéré
sécuritaire et bien toléré chez des patients en bonne santé.
Tranzyme Pharma a élargi ses essais cliniques de façon à évaluer
l'aspect sécuritaire et l'activité pharmacodynamique du TZP-101
dans le cadre d'une étude à doses multiples chez des patients
sains, ainsi que d'une étude à dose simple chez des patients
atteints de diabète de Type I et souffrant de gastroparésie.
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Gastroparésie aiguë et chronique |
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La gastroparésie est une neuropathie du
nerf stomacal (appelé le « nerf pneumogastrique ») qui
occasionne un déplacement trop lent de la nourriture dans
l’estomac. Elle se présente sous des formes aiguës ou chroniques
et peut donner lieu à de fréquentes hospitalisations, une
incapacité physique accrue et une diminution de la qualité de
vie. Dans certains cas extrêmes, les patients doivent être
hospitalisés pour plusieurs jours pour être traités contre la
déshydratation et les vomissements prolongés. Les deux ensembles
majeurs qui souffrent de gastroparésie sont les diabétiques et
le groupe idiopathique, ceci sans aucune cause décelable. Pour
les cas sévères, les seuls remèdes demeurent la chirurgie, les
injections de botox® (pour réduire la tonicité gastrique) et la
stimulation électrique de l’intestin. La gastroparésie
symptomatique sévère affecte plus de 50% des diabétiques.
Alors que Tranzyme est à mettre au point le TZP-101 pour le
traitement des cas aigus de gastroparésie, le TZP-102 se
retrouvera sous forme de préparation orale de l’agoniste du
récepteur de la ghréline pour la guérison des cas chroniques. La
nature chronique de la gastroparésie diabétique nécessite un
traitement par voie orale sur une longue période de temps, pour
lequel le TZP-102 est particulièrement bien adapté du fait de
son excellente biodisponibilité orale. On ne retrouve aucun
médicament efficace pour le traitement de la gastroparésie
actuellement; la plupart des remèdes actuels n’offrent, en
effet, qu’un soulagement symptomatique tout en faisant subir des
effets secondaires neurologiques.
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Hypermotilité Intestinale |
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Le TZP-201 est un puissant antagoniste
du récepteur de la motiline que Tranzyme élabore pour le
traitement de diverses formes de troubles d'hypermotilité. Parmi
les utilisations prometteuses pour le TZP-201, on retrouve le
traitement pour les diarrhées provoquées par la chimiothérapie,
les entérites induites par radiation, la diarrhée des voyageurs
et la diarrhée liée au SIDA. La motiline est une hormone du
système gastro-intestinal qui facilite la motilité intestinale
interdigestive et postprandiale par le contrôle de la
contraction phasique du Complexe Moteur de Migration (CMM) à
l'intérieur du tractus gastro-intestinal. Le CMM est important
pour la vidange stomacale et la motilité intestinale. On observe
une hypermotilité de l’intestin grêle lorsque le taux de
motiline est élevé.
Jusqu'à maintenant, le TZP-201 a fait preuve d'une excellente
efficacité potentielle in vitro et in vivo, d'une réduction
significative pré- et postprandiale des modèles CMM chez des
spécimens de chien, ainsi que d'une activité graduelle in vivo à
des doses de niveaux aussi bas que 0,1 mg/kg.
La diarrhée est un effet secondaire commun quoique sérieux chez
les patients atteints du cancer qui ont subi une chirurgie ou
une transplantation de la moelle osseuse, ou encore qui ont été
traités par chimiothérapie ou radiation. L'éventail des
activités des traitements chimiothérapiques est très étendu; ils
affectent souvent de manière négative la croissance des cellules
saines du tractus gastro-intestinal. Les taux de diarrhée
provoquée par les traitements de chimiothérapie usuels tels
l'irinotécan, le 5-fluorouracil, l'oxaliplatin, le capécitabine
et le méthotrexate se situent entre 50 et 80 %. Quant à
l'entérite causée par les traitements aux radiations, elle se
produit chez 75 % des patients, typiquement lors des deuxième ou
troisième semaines de la thérapie.
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Obésité |
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Tranzyme Pharma s’attaque à la mise au
point de médicaments innovants anti-obésité par le biais de
petites molécules antagonistes du récepteur de la ghréline. En
plus de ses caractéristiques gastroprocinétiques, la ghréline
stimule l’appétit et la synthèse des gras et provoque une
augmentation de poids chez les modèles rats. Des rats
transgéniques sur lesquels on a fait l’ablation du récepteur de
la ghréline ont présenté une réduction d’ingestion de nourriture
et de dépôt de gras ainsi qu’une diminution du poids. De plus,
en mesurant les niveaux de ghréline chez les humains, les
chercheurs ont établi de manière conclusive que le taux de
ghréline augmente par suite d’un jeûne et diminue après un repas,
ce qui est consistant avec son rôle d’agent stimulateur de
l’appétit. En considération des effets de la ghréline sur la
ration alimentaire et le gain de poids, les petites molécules
d’antagonistes du récepteur de la ghréline offrent des
possibilités extraordinaires pour le combat contre l’obésité.
En raison des succès de la société à concevoir de petites
molécules puissantes du récepteur de la ghréline, les
antagonistes de la ghréline représentent une extension ``naturelle``
de son expertise chimique. Tranzyme a identifié de nouvelles
molécules avec un excellent potentiel d’interaction et une
activité fonctionnelle significative. La société anticipe
l’identification d’un nouveau médicament de recherche (NMR) vers
le troisième trimestre de l’année 2007.
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